Spotlight auf das CLOVES-Syndrom

Apr 29, 2024

Sie haben wahrscheinlich noch nie vom CLOVES-Syndrom gehört. Es handelt sich um eine sehr seltene genetische Überwucherungsstörung – so selten, dass bisher weltweit weniger als 200 Fälle identifiziert wurden.

Forscher glauben, dass Mutationen im PIK3CA-Gen die Ursache der Erkrankung sind, die sich in Form von Fettwucherungen sowie Gefäß- und Gelenkanomalien äußert. (Der Name des Syndroms – CLOVES – ist ein Akronym, das für angeborene lipomatöse Überwucherung mit Gefäßmissbildungen, epidermalen Nävi und Skoliose/Skelett-/Wirbelsäulenanomalien steht.)

Menschen mit Nelken haben große Mengen an Fettgewebe, komplexe Gefäßmissbildungen, überwucherte Hautstellen, Wirbelsäulenprobleme, andere Knochen- und Gelenkanomalien sowie steife oder schwache Muskeln. Diese Symptome können bei der Geburt vorhanden sein oder später in der frühen Kindheit auftreten.

Interessanterweise können diese Überwucherungsanomalien im Kindesalter aufhören oder bis ins Erwachsenenalter andauern.

Heute ist der Tag der Aufklärung über das CLOVES-Syndrom. Aus diesem Grund behandelt dieser Artikel die Geschichte der Erkrankung, ihre genetischen und molekularen Grundlagen sowie aktuelle Behandlungsmöglichkeiten.

Die Erkrankung wurde erstmals 2007 von Julie C. Sapp und einer Gruppe von Forschern des National Human Genome Research Institute der National Institutes of Health als eigenständiges Syndrom beschrieben. Sie prägten zunächst den Namen „kongenitale lipomatöse Überwucherung, Gefäßfehlbildungen und epidermale Nävi“ oder NELKE.

Das Akronym wurde 2009 von Ahmad I. Alomari vom Children's Hospital Boston zu CLOVES erweitert, um den Zusammenhang von Skelett- und Wirbelsäulenanomalien mit der Krankheit hervorzuheben.

Allerdings ist ein 1867 veröffentlichter Fallbericht des deutschen Arztes Hermann Friedberg mit dem Titel „Gigantismus der rechten unteren Extremität“ wahrscheinlich der erste bekannte schriftliche Bericht über das Syndrom.

CLOVES ist Teil des PIK3CA-bezogenen Überwuchsspektrums (PROS), das eine Reihe genetischer Störungen umfasst, die aufgrund von Mutationen im Gen PIK3CA zu Überwucherung und Entstellung verschiedener Körperteile führen.

Diese Erkrankungen weisen überlappende Symptome und häufige Mutationen des PIK3CA-Gens in Zellen in den betroffenen Körperbereichen auf.

Darüber hinaus äußern sich alle diese Störungen als Spektrumsstörungen in einem breiten Spektrum an Symptomen und Schweregraden, und nicht alle Patienten weisen den gleichen Phänotyp auf.

Dies liegt daran, dass genetische Mutationen, die PROS verursachen, somatische Mosaikmutationen sind, die sporadisch und spontan in einigen Zellen während der postzygoten Embryoentwicklung im Mutterleib auftreten. Daher liegen Mutationen nicht in allen Zellen vor und nur bestimmte Bereiche des Körpers sind überwuchert, von einzelnen Fingern bis hin zu ganzen Gliedmaßen, dem Rumpf oder dem Gehirn.

Diese große Heterogenität der Symptome macht es besonders schwierig, Standarddiagnosen, Nachuntersuchungen und Klassifizierungen für diese Krankheiten zu erstellen.

Als Krankheit, die durch somatische PIK3CA-Mutationen verursacht wird, ist die NELKE nicht vererbbar. Darüber hinaus sind derzeit keine Risikofaktoren bekannt, die das Auftreten dieser Mutationen mehr oder weniger wahrscheinlich machen würden. Außerdem betrifft die Krankheit Männer und Frauen mit gleicher Wahrscheinlichkeit.

Es wird angenommen, dass das CLOVES-Syndrom durch somatisch aktivierende Mutationen im PIK3CA-Gen auf Chromosom 3 (3q26.32.6) während der frühen Embryonalentwicklung entsteht.

Das menschliche PIK3CA-Gen kodiert für das Protein Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-3-kinase oder die PIK3-Untereinheit Alpha oder PIK3CA/p110α. Dies ist ein vorgeschalteter Regulator des PI3K/AKT/mTOR-Zellsignalwegs.

Dieser Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle des Zellzyklus. Es fördert das Zellwachstum und reguliert deren Reifung, Angiogenese, Überleben und Stoffwechsel. Der Weg besteht aus einer Reihe von Kinasen, die durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung durch spezifische Kinasen, Phosphatasen, GTP/GDP-Austauschproteine, Adapterproteine ​​und Gerüstproteine ​​reguliert werden.

Im Allgemeinen beginnt die Signaltransduktion im PI3K/AKT/mTOR-Zellsignalweg mit der Aktivierung von Transmembranrezeptoren wie Rezeptorprotein-Tyrosinkinasen oder RTKs und G-Protein-gekoppelten Rezeptoren oder GPCRs. Die Aktivierung von RTK führt zu einer Aktivierung von PI3K mit der katalytischen Domäne von PIK3CA, indem eine der beiden SH2-Domänen in der Adapteruntereinheit von PI3K (z. B. p85) direkt an Phosphotyrosin-Konsensusreste von aktiviertem RTK gebunden wird. Aktiviertes PIK3CA produziert dann aus PtdIns(4,5)P2 den Second Messenger Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat oder PtdIns(3,4,5)P3.

PtdIns(3,4,5)P3 rekrutiert dann eine Untergruppe von Signalproteinen mit Pleckstrin-Homologiedomänen für die Membran, einschließlich Protein Serin/Threonin-Kinase-3′-Phosphoinositid-abhängige Kinase 1 oder PDK1 und V-Akt-Maus-Thymoma-Virus Onkogen-Homolog oder AKT.

Dadurch kann PDK1 auf T308 in der Aktivierungsschleife von AKT zugreifen und es phosphorylieren. Aktiviertes AKT phosphoryliert und hemmt den Tuberkulose-Komplex 2 und das prolinreiche Akt-Substrat von 40 kDa, was zur Aktivierung des Rapamycin-Komplexes 1 oder mTORC1 führt.

Zu den mTORC1-Substraten gehören das eukaryotische Translationsinitiationsfaktor-4E-Bindungsprotein 1 und das ribosomale Protein S6-Kinase-70 kDa-Polypeptid-1 oder S6K1, das wiederum das ribosomale Protein S6 oder S6/RPS6 phosphoryliert und so die Proteinsynthese und Zellproliferation fördert .

Daher überstimulieren aktivierende Mutationen von PIK3CA betroffene Zellen, was zu kompetitivem Wachstum und Proliferation sowie zur Metastasierungskapazität führt. De-novo-Mutationen in PIK3CA erzeugen ein onkogenes Gen mit der Fähigkeit, viele verschiedene Krebsarten zu fördern. Wenn diese Mutationen jedoch während der Embryogenese auftreten, führen sie aufgrund von zwei oder mehr genetisch unterschiedlichen Zelllinien zu Tumorwachstum oder Überwucherung in festen Organen, Knochen, Muskeln, Lymphgewebe und Blutgefäßen.

Leider gibt es derzeit keine Heilung für das CLOVES-Syndrom. Chirurgische und andere Arten medizinischer Eingriffe werden zur Behandlung von Gewebeüberwucherung, Gefäßanomalien und anderen damit verbundenen medizinischen Problemen eingesetzt. Dies erfordert, dass ein Patient Zugang zu einem interdisziplinären Team von Ärzten mit Erfahrung in Überwucherungen und Gefäßanomalien hat.

Debulking-Operationen werden durchgeführt, um die Größe der Gewebewucherungen zu reduzieren. Orthopädische Eingriffe werden zur Behandlung großer Gliedmaßenanomalien eingesetzt. Große Venen und Lymphfehlbildungen werden aufgrund des Risikos einer Venenthrombose vor chirurgischen Eingriffen mit minimalinvasiven Verfahren wie Sklerotherapie, Embolisation und Laserbehandlung behandelt.

Da diese abnormalen Gewebe jedoch häufig nachwachsen können, müssen sich die Patienten im Laufe ihres Lebens wiederholt chirurgischen Eingriffen unterziehen.

Zur Behandlung von NELKEN und anderen Erkrankungen des Spektrums hat die Forschung an pharmakologischen Behandlungen, die den PIK/AKT/mTOR-Signalweg blockieren können, im letzten Jahrzehnt zugenommen und vielversprechende Ergebnisse erzielt.

Sirolimus (auch bekannt als Rapamycin), ein mTOR-Inhibitor, wurde 2011 als Behandlungsoption für Patienten mit PROS entwickelt. Es wurde gezeigt, dass das Medikament das Fortschreiten eindämmt, lymphatische Manifestationen verbessert und die Symptome kontrolliert.

Der ATP-kompetitive p110α-Inhibitor Alpelisib wurde 2022 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Behandlung schwerer Fälle von PROS bei Erwachsenen und Kindern ab zwei Jahren zugelassen.

Es ist zu hoffen, dass mit zunehmender Sensibilisierung und Aufmerksamkeit mehr Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen, um die Lebensqualität von Menschen zu verbessern, die an dieser schwächenden Krankheit leiden.

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Nipuna Weerasinghe hat einen Bachelor-Abschluss in Chemie von der University of Colombo, Sri Lanka, und einen Master-Abschluss in Chemie von der University of Arizona.

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